Adenozin

Adenozin, β-N9-glikosidik bağ yoluyla bir riboz şeker molekülüne bağlanan adeninden oluşan bir nükleosittir. Adenin nükleotitlerinin parçalanmasıyla hücre içi veya hücre dışı olarak oluşur ve uyanıklık sırasında birikir. Adenozin kinaz (ADK), beyindeki hücre dışı adenosin seviyelerini düzenlemek için adenosini 5′-AMP'ye fosforile eder.

Adenozin ve Nöbetler

Adenozin endojen bir antikonvülzan görevi görür. Bir nöbet meydana geldiğinde, hücre dışı adenozinin akut bir dalgalanması ve nöbeti sonlandıran adenosin kinazın geçici down regülasyonu vardı. Bir kemirgen modelinde, bir adenosin antagonisti ile enjeksiyon, status epileptikusa duyarlılığı arttırır ve A1 reseptörünün aktivasyonu, tekrarlayan elektrik stimülasyonunu takiben status epileptikusu sona erdirir . Seçici olmayan bir adenosin reseptör antagonisti olan teofilin, sıçanlarda nöbet eşiğini düşürür ve nöbet süresini uzatır. Bu etki seçici bir A1 adenosin reseptör agonisti veya adenosin kinaz antagonistinin uygulanmasıyla giderilir.

Nöbet kontrolünün endojen mekanizmaları başarısız olduğunda, beyne yönelik zararlar (örn., status epileptikus, travmatik beyin hasarı veya enfeksiyon), epileptogeneze yol açabilen inflamasyon ve reaktif mikroglial ve astroglial aktivasyon gibi bir dizi olayı tetikleyebilir [30]. Akut yaralanmayı takiben, aylar ila yıllar boyunca beyinde yapısal, biyokimyasal ve epigenetik yeniden şekillenmenin meydana geldiği gizli bir dönem gelir.

Adenozin Kinaz ve Epilepsi

Çalışmalar, epilepsi ve felç gibi patolojik durumlarda ADK ekspresyonunun dinamik olarak düzenlendiğini göstermiştir. İnsan temporal lob epilepsisi ve deneysel epilepsi modellerinde, erken reaktif astrogliosis, astrositik ADK seviyelerinin up-regülasyonu ve ardından hücre dışı adenozinde bir azalma ile ilişkilidir. ADK'nın aşırı ekspresyonu spontan nöbetlere neden olur ve nöbet şiddetini kötüleştirir  ve Rassmussen ensefaliti , fokal kortikal displazi , Sturge-Weber sendromu  ve astrositik tümörleri  olan hastalarda bulunmuştur.

Tersine ADK, status epileptikus veya iskemi gibi akut beyin hasarından sonra geçici olarak down regüle edilir ve nöbetleri sonlandırmaya ve nöroproteksiyon sağlamaya yardımcı olduğuna inanılır. ADK'nın uyumsuz ekspresyonunun bu nedenle epileptogenezde bir rol oynadığına inanılmaktadır ve ADK'nın inhibisyonu epilepsi için yeni bir potansiyel tedavi olarak önerilmiştir.

Hayvan modellerinden elde edilen umut verici kanıtlar, bir ADK inhibitörünün erken uygulanmasının epileptogenezi nasıl engelleyebileceğini göstermiştir. Mevcut nöbet önleyici ilaçlar genellikle nöbet yayılımında yer alan spesifik iyon kanallarını veya nöronal proteinleri hedef alırken, adenosin epilepsili hastalarda DNA metilasyonunun inhibisyonu yoluyla nöroproteksiyon ve anti-epileptogenez gibi ek nöromodülatör rollere sahip olan endojen bir antikonvülzandır.

Bu nedenle ADK inhibitörlerinin kullanımı, epilepside çeşitli potansiyel faydalar ve hatta muhtemelen hastalığı modifiye edici bir rol sunar. Adenozin güçlendirme tedavisi ayrıca uyku, biliş veya depresyon gibi diğer komorbiditeler üzerinde faydalı etkilerle ilişkilendirilmiştir.

ADK inhibitörlerinin insanlarda klinik uygulamasını geliştirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

Lazarus M, Chen JF, Huang ZL, Urade Y, Fredholm BB. Adenosine and sleep. Handb Exp Pharmacol. 2017;253:359–81.

Boison D. Adenosine kinase, epilepsy and stroke: mechanisms and therapies. Trends Pharmacol Sci. 2006;27:652–8.

During MJ, Spencer DD. Adenosine: a potential mediator of seizure arrest and postictal refractoriness. Ann Neurol. 1992;32:618–24.

Lado FA, Moshé SL. How do seizures stop? Epilepsia. 2008;49:1651–64.

Pignataro G, Maysami S, Studer FE, Wilz A, Simon RP, Boison D. Downregulation of hippocampal adenosine kinase after focal ischemia as potential endogenous neuroprotective mechanism. J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28:17–23.

Young D, Dragunow M. 28. Young D, Dragunow M (1994) Status epilepticus may be caused by loss of ade. Neuroscience. 1994;58:245–61.

Fukuda M, Suzuki Y, Hino H, Kuzume K, Morimoto T, Ishii E. Adenosine A1 receptor blockage mediates theophylline-associated seizures. Epilepsia. 2010;51:483–7.

Klein P, Dingledine R, Aronica E, et al. Commonalities in epileptogenic processes from different acute brain insults: do they translate? Epilepsia. 2018;59:37–66.

Weltha L, Reemmer J, Boison D. The role of adenosine in epilepsy. Brain Res Bull. 2019;151:46–54. (Reviews the role of adenosine and associated mechanisms involved in seizure generation and epileptogenesis and therapeutic opportunities and challenges of adenosine augmentation therapies)

Aronica E, Zurolo E, Iyer A, De Groot M, Anink J, Carbonell C, Van Vliet EA, Baayen JC, Boison D, Gorter JA. Upregulation of adenosine kinase in astrocytes in experimental and human temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2011;52(9):1645–55. https:// doi. org/ 10. 1111/j. 1528- 1167. 2011. 03115.x.

Fedele DE, Gouder N, Güttinger M, Gabernet L, Scheurer L, Rülicke T, Crestani F, Boison D. Astrogliosis in epilepsy leads to overexpression of adenosine kinase, resulting in seizure aggravation. Brain. 2005;128:2383–95.

Luan G, Gao Q, Guan Y, Zhai F, Zhou J, Liu C, Chen Y, Yao K, Qi X, Li T. Upregulation of adenosine kinase in Rasmussen encephalitis. J Neuropathol Exp Neurol. 2013;72:1000–8.

Luan G, Gao Q, Zhai F, Zhou J, Liu C, Chen Y, Li T. Adenosine kinase expression in cortical dysplasia with balloon cells: analysis of developmental lineage of cell types. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;74:132–47.

Luan G, Wang X, Chen F, Gao Q, Zhou J, Guan Y, Wang J, Zhai F, Chen Y, Li T. Overexpression of adenosine kinase in patients with epilepsy associated with Sturge-Weber Syndrome. Neuropsychiatry. 2018;08:261–8.

de Groot M, Iyer A, Zurolo E, Anink J, Heimans JJ, Boison D, Reijneveld JC, Aronica E. Overexpression of ADK in human astrocytic tumors and peritumoral tissue is related to tumorassociated epilepsy. Epilepsia. 2012;53:58–66.

Gouder N, Scheurer L, Fritschy JM, Boison D. Overexpression of adenosine kinase in epileptic hippocampus contributes to epileptogenesis. J Neurosci. 2004;24:692–701.

Theofilas P, Brar S, Stewart KA, Shen HY, Sandau US, Poulsen D, Boison D. Adenosine kinase as a target for therapeutic antisense strategies in epilepsy. Epilepsia. 2011;52:589–601.

Sandau US, Yahya M, Bigej R, Friedman JL, Saleumvong B, Boison D. Transient use of a systemic adenosine kinase inhibitor attenuates epilepsy development in mice. Epilepsia. 2019;60:615–25. (First study to demonstrate that ADK inhibitors inhibit epileptogenesis in a mouse model of temporal lobe epilepsy)

Wang X, Li T. Role of adenosine kinase inhibitor in adenosine augmentation therapy for epilepsy: a potential novel drug for epilepsy. Curr Drug Targets. 2020;21:252–7.

Tescarollo FC, Rombo DM, DeLiberto LK, Fedele DE, Alharfoush E, Tomé ÂR, Cunha RA, Sebastião AM, Boison D. Role of adenosine in epilepsy and seizures. J Caffeine Adenosine Res. 2020;10:45–60.