Nörolojide IVIg Kullanımı

İntravenöz immünoglobulin (IVIg), yardımcı veya birinci basamak tedavi olarak Guillain-Barré sendromu, kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil olmak üzere çeşitli enflamatuar nörolojik hastalıkların tedavisi için oluşturulmuştur.

IVIg'nin Alzheimer hastalığında büyük ölçüde etkisiz olduğu gösterildi, ancak apolipoprotein E 4 taşıyıcılarında plaseboya göre daha üstündü, bu da bu hasta alt grubunda olası faydaları düşündürdü.

Subkutan IgG, primer immün yetmezlikteki etkinliği, IVIg'ye göre evde uygulama kolaylığı ve umut verici ön sonuçlar nedeniyle şu anda nöromüsküler hastalıklar için kontrollü çalışmalarda test edilmektedir.

IVIg'ye yanıt veren hastalıkların patolojisine bağlı olarak farklı mekanizmalar söz konusu olabileceğinden, IVIg'nin etki şekline ilişkin ortak bir mekanistik anlayış geliştirmek zor olmuştur.

Hastaların bir alt kümesi IVIg tedavisinden fayda görmez ve başlangıçtan itibaren tedaviye yanıtı öngören iyi doğrulanmış vekil parametrelere ihtiyaç vardır.

Fc-glikosilasyon bölgesinin modifikasyonu, terminal sialik asit kalıntıları için zenginleştirilmiş fragmanlar, hayvan modellerinde geleneksel IVIg'den daha yüksek bir anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğundan IVIg'nin etkinliğini artırabilir.

IVIg tedavisi için FDA onaylı endikasyonlar sınırlıdır, ancak nörologlar tarafından görülen çok sayıda hastalık bu ajana potansiyel olarak yararlı yanıtlar göstermiştir.

IVIg preparatları, 10.000'den fazla kan veya plazma bağışından toplanan plazmadan ekstrakte edilir ve çok çeşitli patojenlerin yanı sıra çok sayıda yabancı ve kendi kendine antijene yönelik (self) antikorlar içerir. IVIg'ye yanıt veren çeşitli nörolojik bozuklukların heterojenliği göz önüne alındığında farklı otoimmün hastalığa özgü yolakların belirli bir hastalık için bu ajanın klinik etkinliğine aracılık etmesi muhtemel görünmektedir. Buna göre tüm nörolojik bozukluklara uygulanabilen IVIg için etki moduna ilişkin ortak bir mekanik anlayış geliştirmek zor olmuştur. IgG molekülü, antikor molekülünün özgüllüğünü belirleyen antijen bağlayıcı fragman F (ab ′) 2 ve efektörün başlatılması için kritik olan sabit veya fragman kristalize edilebilir (Fc) bölge olmak üzere iki fonksiyonel alandan oluşur:  Kompleman yolun aktivasyonu veya  Fc-reseptörlerinin doğal immün efektör hücreler üzerinde çapraz bağlanması gibi yanıtlar.

Temelde, her iki alanın da IVIg aktivitesi için kritik olduğu öne sürülmüştür.

IgG özgüllüğünün yanı sıra, IgG'nin F (ab ′) 2 bölgesinin, anafilotoksinler C3a ve C5a dahil olmak üzere aktive edilmiş kompleman proteinlerinin nötralizasyonunda yer aldığı da öne sürüldü. Ek olarak, yüksek IVIg seviyelerinin, hücre yüzeyine C3b ve C4b alımını inhibe ettiği ve bu da kompleman aracılı doku hasarını önlediği gösterilmiştir. Bu güçlü proinflamatuar aracıların temizlenmesi, IVIg aracılı immünomodülasyona katkıda bulunabilir. Bununla birlikte bazı otoimmün hastalık modellerinde, IgG Fc bölgesinin enflamatuar artriti ve diğer akut ve kronik otoimmün hastalıkları iyileştirmek için yeterli olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlar F (ab ′) 2'nin aracılık ettiği etkilerin antienflamatuar yolun yalnızca bir bileşeni olduğunu göstermektedir.

Nöroloji Kliniğinde Kullanım:

• Guillain–Barré sendromu
• CIDP
• Multifokal motor nöropati
• Myasthenia gravis
• İnflamatuar miyopatiler
• Stiff-person sendrom
• MS

Yeni ve Umut veren Uygulamalar:

• Alzheimer hastalığı
• Post-polio sendromu
• Narkolepsi
• Refleks sempatik distrofi
• Nöromiyelitis optika
• Otoimmün ensefalit

IVIg tedavisinde pratik sorunlar

IVIg'nin tipik terapötik dozu, ampirik olarak iki ila beş günlük dozlar halinde uygulanan 2 g / kg olarak belirlenmiştir.

Belirli bir bozukluk için maksimum toplam doz keyfi olmuştur ve hiçbir doz bulma etkinliği çalışması yapılmamıştır.

IVIg'ye yanıt veren hastalarda, genellikle ayda 1 g / kg olan bir idame dozu gereklidir, ancak kesin sıklık ve doz, etkinlik derecesi ve klinik yarar süresi tarafından belirlenmelidir.

IVIg tedavisine advers reaksiyonlar genellikle azdır ve hastaların % 10'undan azında görülür.

En yaygın yan etkiler, NSAID'lere yanıt veren hafif ila orta dereceli baş ağrısının yanı sıra ateş, titreme ve miyaljiyi içerir.

İnfüzyonun ilk birkaç saatinde göğüs veya sırt ağrısı da yaygındır ve genellikle daha yavaş bir hızda devam etmeden önce infüzyonu 30 dakika durdurmaya yanıt verir.

Ayrıca 24 saate kadar devam eden infüzyon sonrası yorgunluk, ateş ve / veya mide bulantısı da görülebilir.

Nöromüsküler bozukluklarda gerçekleştirilen tüm çalışmaların büyük, retrospektif kanıta dayalı bir çalışmasında, hastaların

• % 16.6'sında baş ağrısı,
• % 6.6'sında ateş,
• % 4.6'sında hipertansiyon,
• % 3.3'ünde titreme ve
• % 3.2'de bulantı meydana geldi.

Nadir vakalarda IVIg tedavisinden sonra felç, pulmoner emboli veya miyokard enfarktüsü gibi tromboembolik olaylar da meydana gelmiştir

Yakın zamanda derin ven trombozu olan hastalar veya subklinik trombozu olabilecek hareketsiz hastalar, IVIg ile ilişkili tromboembolik olaylar açısından yüksek risk altında olabilir.

Ana nedensel faktör, özellikle kriyoglobulinemi, hiperkolesterolemi veya hipergammaglobulinemi gibi risk faktörleri olan hastalarda serum viskozitesinde bir artış olabilir.

Bir hastada IVIg tedavisinden sonra geri dönüşümlü bir serebral vazospazm da kaydedilmiştir.

Doktorlar uyanık olmalı ve son zamanlarda kalıntı aktif koagülasyon faktörü XI nedeniyle tromboembolik olaylara neden olan ve piyasadan geçici olarak askıya alınmasına neden olan bir IVIg ürünü ile örneklendiği gibi her türlü olağandışı yan etkiyi sağlık kuruluşlarına bildirmelidir.

IVIg tedavisinden sonra, bazı hastalarda tescilli ürün, infüzyon hızı veya altta yatan hastalıkla ilgisi olmayan aseptik menenjite bağlı şiddetli baş ağrısı gelişir.

İntravenöz steroidlerle profilaksi bazen bu durumda yardımcı olabilir.Semptomlar güçlü analjeziye yanıt verir ve 24-48 saatte azalır.

Ek teşhis testleri nadiren gereklidir.

IVIg tedavisi ayrıca geçmiş öyküsü olan hastalarda migren atağını tetikleyebilir ve migren hastalarında aseptik menenjit oluşumu artar.

İnfüzyonlardan 2-5 gün sonra deri reaksiyonları gelişebilir ve 30 güne kadar sürebilir.

Bu reaksiyonlar, ürtiker, likenoid deri lezyonları, avuç içlerinde kaşıntı, ekstremitelerde peteşi veya egzamayı içerir.

İkame tedavisi olarak düşük doz IVIg alan immün yetmezliği olan hastalarda görülen daha düşük sıklığa kıyasla, muhtemelen yüksek doz nedeniyle hastalarımızın% 5'ine kadar deri reaksiyonları meydana gelmiştir.

Anti-IgA antikorları olan hastalarda IVIg, IgA yokluğuna veya ciddi eksikliğine bağlı olarak ciddi bir anafilaktik reaksiyonu tetikleme potansiyeline sahiptir

Bu çok nadir reaksiyon, yaygın değişken immün yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkar

IgA eksikliği genel popülasyonda yaygındır (prevalans 1000'de 1), ancak durum asemptomatiktir ve IVIg komplikasyonları için tek başına bir risk faktörü değildir

IgA eksikliği olan bireylerin% 29'unda anti-IgA antikorları vardır, ancak bunların varlığı, IVIg'ye karşı alerjik reaksiyonların gelişimini mutlaka öngörmez

Buna göre, IVIg tedavisinden önce IgA antikorlarının test edilmesi pratik değildir ve gereksizdir.

Akut renal tübüler nekroz, nadir de olsa, IVIg tedavisinden sonra önceden böbrek hastalığı olan ve hacim azalması olan hastalarda, özellikle yaşlılarsa, diyabeti varsa veya hidrasyonu zayıfsa ortaya çıkabilir

IVIg sonrası renal tübüler nekroz genellikle geri dönüşümlüdür ancak ölümler kaydedilmiştir

Serum kreatinin infüzyondan 1-10 gün sonra yükselebilir, ancak 2-60 gün içinde başlangıç düzeyine dönmelidir.Bu komplikasyon, yüksek konsantrasyonlarda sakaroz içeren bazı tescilli IVIg ürünlerinde daha sık ortaya çıkmaktadır.

Ozmotik olarak indüklenen tübüler hasar ve vakuolizasyon, böbrek biyopsisinde ortak histopatolojik bulgulardır

Önceden böbrek hastalığı olan hastalarda, kreatinin ve kan üre nitrojeninin yakından izlenmesi önemlidir ve IVIg infüzyon hızının yavaşlatılması ve düşük ozmolaliteli ürünlerin seçilmesi istenmeyen böbrek etkileri riskini en aza indirebilir.

Piyasadaki çeşitli IVIg preparatları için, genel olarak veya belirli bir bozukluk için birinin diğerinden daha etkili olduğuna dair belgelenmiş bir kanıt yoktur.

Bununla birlikte, bazı ürünler yüksek riskli hastalar için tercih edilebilir çünkü bunlar ozmolalite, sodyum veya sukroz bakımından düşüktür ve muhtemelen daha az yan etkiye sahiptir.104

IVIg'nin uzun süreli uygulama için plazmaferez, kortikosteroidler veya bazı immünosupresanlar gibi otoimmün nöromüsküler bozukluklarda kullanılan diğer etkili tedavilerden daha güvenli olduğu düşünülmektedir, ancak karşılaştırmalı uzun vadeli veriler mevcut değildir

Örneğin plazmaferez, hastaları enfeksiyonlara yatkın hale getiren bir merkezi hat gerektirir; yüksek dozda kronik kortikosteroid kullanımı diyabet, katarakt, obezite ve osteoporozu indükleyebilir; ve bağışıklık baskılayıcılar karaciğer toksisitesine, lökopeni ve enfeksiyonlara neden olabilir

IVIg pahalıdır, ancak çeşitli tedaviler için uzun vadeli karşılaştırmalı ekonomik veriler elde edilmemiştir (CIDP105'li hastalardaki bazı sınırlı bilgiler hariç)

IVIg tedavisinden sonra, eritrosit sedimantasyon hızı, aşılanan IgG'nin neden olduğu artan rulet oluşumu ve azalmış eritrosit yüzey alanı nedeniyle altı kat artar.

Bu artış 2-3 hafta sürebilir ve gelişen bir vaskülitin işareti olarak düşünülmemelidir.

Hiponatremi, IVIg tedavisinden sonra da saptanabilir, bazı hastalarda sodyum seviyeleri 130 mg / l civarında (normal sınırlar, 135-145 mg / l).

Serum numuneleri IVIg infüzyonunu izleyen artan protein konsantrasyonu nedeniyle daha az sodyum içeriyor gibi görünebileceğinden, bu fenomen sodyumu ölçmek için kullanılan tahlil yöntemine atfedilebilir.

Hafif ve önemsiz bir lökopeni de görülebilir.

IVIg tedavisinden sonra, eritrosit sedimantasyon hızı, aşılanan IgG'nin neden olduğu artan rulet oluşumu ve azalmış eritrosit yüzey alanı nedeniyle altı kat artar.

Bu artış 2-3 hafta sürebilir ve gelişen bir vaskülitin işareti olarak düşünülmemelidir.

Hiponatremi, IVIg tedavisinden sonra da saptanabilir, bazı hastalarda sodyum seviyeleri 130 mg / l civarında (normal sınırlar, 135-145 mg / l).

Serum numuneleri IVIg infüzyonunu izleyen artan protein konsantrasyonu nedeniyle daha az sodyum içeriyor gibi görünebileceğinden, bu fenomen sodyumu ölçmek için kullanılan tahlil yöntemine atfedilebilir.

Hafif ve önemsiz bir lökopeni de görülebilir.

IgG'nin intravenöz değil deri altı uygulaması, birincil immün yetmezliği olan hastalarda etkinliği ve hastane bazlı infüzyonlardan bağımsız olarak evde uygulanabilme kolaylığı nedeniyle ivme kazanmaktadır

Ayrıca, deri altı IgG iyi tolere edilir, venöz erişimi zayıf hastalarda kullanılabilir, kendi kendine uygulamaya izin verir ve daha az sistemik yan etkiye sahiptir ve muhtemelen IVIg'den daha az maliyetlidir

Sonuç olarak, CIDP, MMN veya dermatomyozitli hastalarda subkutan IgG ile ilgili bir dizi kontrollü çalışma ortaya çıkmaktadır. 2014'te tamamlanan küçük bir denemede, CIDP'li 30 hasta evde deri altı IgG veya plasebo almak üzere rastgele atandı

12 hafta sonra, subkutan IgG tedavisi plaseboya göre daha üstündü ve tedavi edilen hastalar elektrofizyolojik önlemlerin önemli ölçüde geliştirilmiş gücü ve stabilitesi sergiledi

Araştırmacılar, subkutan IgG'nin IVIg'ye güvenli ve çekici bir alternatif olduğu sonucuna varmışlardır.

Sonuç:

IVIg tedavisi, GBS CIDP ve MMN dahil olmak üzere çeşitli otoimmün veya enflamatuar nörolojik hastalıkların tedavisi için ya yardımcı tedavi olarak veya birinci basamak tedavi olarak sağlam bir şekilde kurulmuştur.

Diğer immünomodülatör ajanlarda olduğu gibi, hastaların bir alt grubu IVIg tedavisinden fayda görmez ve şu anda hangi hastaların immünoglobulin tedavisine yanıt vereceği tahmin edilemez.

GBS ve CIDP için alternatif birinci basamak tedaviler mevcuttur, ancak MMN için mevcut değildir.

Hastaların başlangıçtan itibaren tedaviye nasıl yanıt vereceğini tahmin edebilen vekil parametreler gereklidir, ancak bunlar geliştirilmeyi ve / veya doğrulanmayı beklemektedir

Klinik deneylerin tasarımının iyileştirilmesi, terapötik yanıtları tanımlamak için muhtemelen biyobelirteçler biçiminde klinik olarak anlamlı araçların tanımlanmasını gerektirecektir.

İntravenöz immünoglobulin tedavisinin geleceği:

Otoimmün ve enflamatuar hastalıklar için bir tedavi olarak intravenöz immünoglobulinin (IVIg) klinik başarısı, artan maliyetler ve arz kıtlığı ile sonuçlandı ve bu da, bu birincil kan ürününe alternatifler için aciliyet yarattı.

Son 8-10 yılda klinik öncesi model sistemlerinde yapılan araştırmalar, çeşitli insan hastalıklarında IVIg aktivitesi konusundaki anlayışımızı derinleştirdi.

İlk kez, yakında mevcut IVIg preparatının rekombinant bir ikamesinin üretilmesi mümkün olabilir.

Şu anda birkaç şirket, IVIg tedavisi tarafından hedeflendiği gösterilen çeşitli kritik yollara dayalı olarak IVIg değişimleri geliştirmektedir.

En umut verici gelişmeler arasında neonatal FcRn'yi bloke eden rekombinant antikor preparatları (örneğin, otoantikor yarı ömrünü azaltan sözde Abdegs),  multimerik IgG Fc preparatı (örneğin, stradomerler) , immün kompleksin Fcy'yi aktive etmeye bağlanmasını bloke etmeyi amaçlamaktadır: reseptörler, anti-enflamatuar siyalik asit bakımından zengin IgG gliko varyantlarının (sIVIg) gelişmiş seviyelerine sahip IVIg preparatları ve antipatojen antikorlar dahil bir insan monoklonal antikorları havuzuna dayalı bir rekombinant IVIg preparatının oluşturulması.

Abdegs ve stradomerler spesifik olarak, IgG izotipinin otoantikorlarının hastalık sürecinde kritik bir role sahip olduğu otoimmün ve enflamatuar hastalıkları hedef alırken, sIVIg preparatları otoimmün hastalık patolojisinin altında yatan daha geniş bir efektör yolları dizisini kapsar.

Rekombinant IVIg preparatlarının avantajı, immün yetmezliği olan veya immün sistemi baskılanmış hastalarda mikrobiyal enfeksiyonları önlemek için bir IgG replasman tedavisi olarak kullanılabilmeleridir.

Hangi rekombinant IVIg replasmanının hangi tip otoimmün hastalık için en iyi sonucu verdiğini değerlendirmek için klinik çalışmalar önemli olacaktır.

Kaynaklar:

1. Casadevall, A., Dadachova, E. & Pirofski, L. A. Passive antibody therapy for infectious diseases. Nat. Rev. Microbiol. 2, 695–703 (2004).

2. Viard, I. et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 282, 490–493 (1998).

3. Le Pottier, L. et al. Intravenous immunoglobulin and cytokines: focus on tumor necrosis factor family members BAFF and APRIL. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1110, 426–432 (2007).

4. Gajdos, P. et al. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. Arch. Neurol. 62, 1689–1693 (2005).

5. Lünemann, J. D. et al. Nat. Rev. Neurol. 11, 80–89 (2015); published online 6 January 2015; doi:10.1038/nrneurol.2014.253

6. Gelfand, E. W. N. Engl. J. Med. 368, 777 (2013)

7. Koffman, B. M. & Dalakas, M. C. Muscle Nerve 20, 1102–1107 (1997)

8. Markvardsen, L. H. et al. Eur. J. Neurol. 21, 1465–1470 (2014).